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único tratamiento únicos eventos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1 por encima de placebo en pacientes diabéticos tipo 2 obesos. En un ensayo clínico de 4 años, el patrón general de la distribución de eventos adversos fue similar a la reportada para los estudios 1 y 2 años con la incidencia total de eventos adversos gastrointestinales relacionados que ocurren en el año 1 decrecientes año tras año durante el período de cuatro años. La siguiente tabla de reacciones adversas se basa en informes espontáneos posteriores a la comercialización, y por lo tanto la frecuencia sigue siendo desconocida: Sistema de clasificación de órganos Aumento de las transaminasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina. La disminución de la protrombina, aumento del INR y el tratamiento anticoagulante desequilibrada que resulta en variaciones de los parámetros hemostáticos han sido reportados en pacientes tratados con anticoagulantes en asociación con orlistat (ver sección 4.4 y 4.5) dosis Yellow Card Esquema únicas de 800 mg de orlistat y dosis múltiples de hasta 400 mg tres veces al día durante 15 días han sido estudiadas en un peso normal y en obesos sin resultados adversos significativos. Además, las dosis de 240 mg tres veces al día se han administrado a pacientes obesos durante 6 meses. La mayoría de los casos de sobredosis con orlistat notificados tras la comercialización no hubo eventos adversos o reacciones adversas que son similares a las descritas con la dosis recomendada. En caso de sobredosis importante de orlistat, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Con base en estudios en humanos y animales, cualquier efecto sistémico atribuible a las propiedades inhibidoras de lipasa de orlistat debe ser rápidamente reversible. 5. Propiedades farmacológicas 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: acción periférica agente antiobesidad, código ATC A08AB01. Orlistat es un inhibidor potente, específico y de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Ejerce su actividad terapéutica en el lumen del estómago y el intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el sitio activo de serina de las lipasas gástricas y pancreáticas. La enzima inactivada no está disponible para hidrolizar la grasa dietética, en forma de triglicéridos, en ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. En los estudios de 2 años y el estudio de 4 años, una dieta hipocalórica se utilizó en asociación con el tratamiento, tanto en el orlistat y los grupos tratados con placebo. Los datos agrupados de cinco estudios de 2 años con orlistat y una dieta hipocalórica mostraron que 37 de los pacientes con orlistat y 19 de los pacientes con placebo demostraron una pérdida de al menos 5 de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento. De estos, 49 pacientes tratados con orlistat de 40 y de los pacientes tratados con placebo continuaron perdiendo el 10 de su peso corporal inicial en un año. En general, después de un año de tratamiento, el porcentaje de pacientes que tomaban 120 mg de orlistat que perdió 10 o más de su peso corporal fue de 20 con orlistat 120 mg en comparación con 8 de los pacientes que tomaron placebo. La diferencia media en la pérdida de peso con el fármaco en comparación con el placebo fue de 3,2 kg. Los datos del ensayo clínico XENDOS 4 años mostraron que 60 de los pacientes con orlistat y 35 de los pacientes con placebo demostraron una pérdida de al menos 5 de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento. De estos, 62 pacientes tratados con orlistat de 52 y de los pacientes tratados con placebo continuaron perdiendo el 10 de peso corporal, con una diferencia media de 2,7 kg. Más pacientes en el orlistat o placebo perdieron peso corporal inicial de al menos 5 a las 12 semanas o 10 en un año en el estudio XENDOS que en los cinco estudios de 2 años. La razón de esta diferencia es que los cinco estudios de 2 años incluyen una dieta y placebo periodo inicial de 4 semanas durante el cual los pacientes perdieron en promedio 2,6 kg antes de comenzar el tratamiento. Los datos del ensayo clínico de 4 años también sugirieron que la pérdida de peso alcanzada con orlistat retrasa el desarrollo de la diabetes tipo 2 durante el estudio (casos de diabetes acumulada incidencias: 3,4 en el grupo de orlistat en comparación con 5,4 en el grupo tratado con placebo). La gran mayoría de los casos de diabetes vino del subgrupo de pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa al inicio del estudio, lo que representa 21 de los pacientes asignados al azar. No se sabe si estos resultados se traducen en beneficios clínicos a largo plazo. En pacientes diabéticos tipo 2 obesos insuficientemente controladas por agentes antidiabéticos, los datos de cuatro ensayos clínicos de un año mostraron que el porcentaje de respondedores (10 de la pérdida de peso corporal) fue de 11,3 con orlistat en comparación a 4,5 con el placebo. En los pacientes tratados con orlistat, la diferencia media con respecto al placebo en la pérdida de peso fue de 1,83 kg a 3,06 kg y la diferencia media con respecto al placebo en la reducción de la HbA1c fue de 0,18 a la 0,55. No se ha demostrado que el efecto sobre la HbA1c es independiente de la reducción de peso. En un estudio multicéntrico (Estados Unidos, Canadá), de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, 539 pacientes adolescentes obesos fueron asignados al azar para recibir 120 mg de orlistat (N357) o placebo (N182) tres veces al día como complemento a una dieta hipocalórica y ejercicio durante 52 semanas. Ambas poblaciones recibieron suplementos multivitamínicos. El criterio de valoración principal fue el cambio en el índice de masa corporal (IMC) desde el inicio hasta el final del estudio. Los resultados fueron significativamente superiores en el grupo de orlistat (diferencia en el IMC de 0,86 kg / m 2 a favor de orlistat). 9.5 de los pacientes tratados con orlistat frente al 3,3 de los pacientes tratados con placebo perdieron 5 pérdida de peso después de 12 semanas de tratamiento con orlistat representando el 19 de la población inicial. Los efectos secundarios fueron generalmente similares a los observados en adultos. Sin embargo, hubo un incremento inexplicable en la incidencia de fracturas óseas (6 frente a 2,8 en los grupos de orlistat y de placebo, respectivamente). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Los estudios en voluntarios con peso normal y obesos han demostrado que el grado de absorción del orlistat es mínimo. Las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto no eran detectables (5 ng / ml) ocho horas después de la administración oral de orlistat. En general, en dosis terapéuticas, la detección de orlistat intacto en plasma fue esporádica y las concentraciones eran extremadamente baja (mol), sin evidencia de acumulación, lo cual es consistente con la absorción mínima. El volumen de distribución no puede determinarse ya que el medicamento se absorbe mínimamente y no ha definido farmacocinética sistémica. En el orlistat 99 in vitro se une a las proteínas plasmáticas (las lipoproteínas y albúmina fueron las principales proteínas de unión). particiones mínimamente orlistat en los eritrocitos. Con base en los datos en animales, es probable que el metabolismo de orlistat se produce principalmente en la pared gastrointestinal. Basado en un estudio en pacientes obesos, de la fracción mínima de la dosis absorbida sistémicamente, dos metabolitos principales, M1 (anillo de lactona de 4 miembros hidrolizado) y M3 (M1 con el radical N-formil leucina eliminado), representan aproximadamente el 42 de la concentración total de plasma. M1 y M3 tienen un anillo de beta-lactona abierto y actividad inhibidora de lipasa extremadamente débil (1000 y 2500 veces menor que el orlistat, respectivamente). En vista de esta baja actividad inhibidora y los bajos niveles de plasma a dosis terapéuticas (media de 26 ng / ml y 108 ng / ml, respectivamente), estos metabolitos se consideran farmacológicamente intrascendente. Los estudios realizados en sujetos de peso y obesidad normales han demostrado que la excreción fecal del fármaco no absorbido es la principal vía de eliminación. Aproximadamente 97 de la dosis administrada se excreta en las heces y el 83 del mismo orlistat inalterado. La excreción renal acumulada de todos los materiales relacionados con orlistat fue 2 de la dosis administrada. El tiempo de excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3 a 5 días. La disponibilidad del orlistat parece ser similar entre el peso normal y en obesos. Orlistat, M1 y M3 están todos sujetos a la excreción biliar. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos teratogénicos. En ausencia de un efecto teratogénico en animales, no se espera ningún efecto teratogénico en el hombre. Hasta la fecha, las sustancias activas responsables de malformaciones en el hombre se han encontrado efectos teratogénicos en animales cuando se realizaron estudios bien realizados en dos especies. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes ampollas: No almacenar por encima de 25 ° C Conservar en el envase original y mantenga el blister en el embalaje exterior para protegerlo de la luz y la humedad. Botellas: No conservar a temperatura superior a 30 C. Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Blister de PVC / PVDC que contienen 21, 42 y 84 cápsulas duras. Las botellas de vidrio con desecante que contiene 21, 42 y 84 cápsulas duras. No todos los envases pueden estar comercializados. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. titular de la autorización de comercialización 7.